Wissenschaftler der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben einen neuen Therapieansatz für Bauchspeicheldrüsenkrebs entdeckt. Die Ergebnisse der Studie wurden in den Fachzeitschriften Nature Cancer and Cancer Discovery veröffentlicht.
Die Diagnose wird oft erst in fortgeschrittenen Stadien des Tumors gestellt
Laut einer kürzlich veröffentlichten UMG-Erklärung bleibt Bauchspeicheldrüsenkrebs eine der tödlichsten Krebsarten mit einer extrem schlechten Prognose. Bei mehr als einem Drittel der Patienten wird die Diagnose erst in einem fortgeschrittenen Stadium des Tumors gestellt. Dann kommt nur noch eine Chemotherapie in Frage. Die Mehrheit der Patienten ist jedoch gegen die bisher verfügbare Chemotherapie resistent und die Behandlung ist nicht wirksam. Zudem erschweren die vielen verschiedenen Subtypen des Bauchspeicheldrüsenkrebses die Behandlung zusätzlich. Experten zufolge unterscheiden sich vor allem zwei molekulare Untergruppen deutlich in ihrer Aggressivität: die klassische (CLA) und die basische (BL). Im Vergleich zum CLA-Subtyp hat der BL-Subtyp eine schlechtere Prognose und eine hohe Behandlungsresistenz.
Untergruppen, die näher charakterisiert werden
Diese beiden Bauchspeicheldrüsenkrebs-Untergruppen haben Forscher der Max-Eder-Nachwuchsgruppe der Klinik für Gastroenterologie, Gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie der UMG nun mit größerer molekularer Genauigkeit identifiziert. Ziel ihrer Forschung war es, die Rolle von Immunzellen bei der Reaktion auf die Behandlung von CLA- und BL-Subtypen von Bauchspeicheldrüsenkrebs besser zu verstehen. Bisher ist aus klinischen Studien bekannt, dass die sogenannten stromalen Immunkomponenten in diesen beiden Subtypen die unterschiedliche Prognose und das Ansprechen auf die Behandlung bestimmen. Es ist jedoch noch umstritten, ob stromale Immunzellen in diesen Subtypen ihre Aggression begrenzen oder fördern. Die Erkenntnisse und präklinischen Untersuchungen der Göttinger Arbeitsgruppe unter der Leitung von Dr. Shiv K. Singh eröffnet nun einen vielversprechenden Ansatz für neue Strategien zur Behandlung des BL-Subtyps von Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Gegensätzliche Wirkung zweier wichtiger Immunzellen
Die Göttinger Forscher untersuchten, wie die beiden wichtigsten Subtypen des Bauchspeicheldrüsenkrebses (CLA und BL) mit ihrer Umgebung interagieren und wie sie mit dem Grad der Aggression und der Behandlungsresistenz zusammenhängen. Sie konzentrierten sich auf die entzündliche Mikro-Immun-Mikroumgebung. Dies ist ein weiteres viel diskutiertes Forschungsgebiet, weil es Ergebnisse haben kann, die das Tumorwachstum fördern oder hemmen. Einerseits durchsuchen funktionelle T-Zellen, insbesondere zytotoxische T-Zellen, ständig unseren Körper und töten Zellen ab, die Krebs verursachen können. Andererseits ist auch bekannt, dass einige tumorfördernde Makrophagen (sogenannte TAMs) diese funktionellen T-Zellen unterdrücken und sogar Tumorwachstumsfaktoren liefern. Diese gegensätzlichen Wirkungen zweier wichtiger Immunzellen auf das Tumorwachstum sind eine Herausforderung, die für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs und seinen Subtypen weiter erforscht werden muss.
nachgewiesener Zusammenhang
„Wir wollten testen, ob das entzündliche Immunsystem die Identität des Subtyps beeinflusst“, erklärt Dr. Shiv K. Singh, leitender Autor der Veröffentlichung. Dazu untersuchten die Forscher Sequenzdaten von Patienten und stellten fest, dass die Entzündungssignalwege mit BL-Subtypen angereichert waren. „Vor allem der Tumor-Nekrose-Faktor Cytokin-Alpha (kurz TNF-α), ein entzündungsfördernder Botenstoff, und Transkriptionsfaktoren (TFs) der AP1-Familie sind maßgeblich für diese Entzündungsreaktionen verantwortlich“, sagt der Wissenschaftler. „Wir konnten den Zusammenhang zwischen TNF-α und dem BL-Subtyp in präklinischen Modellen zeigen. Die Behandlung von Zellen des CLA-Subtyps mit TNF-α förderte den Übergang zu einem invasiven BL-Phänotyp. Dies legt eine funktionelle Rolle für TNF-α bei der Entwicklung des ungünstigen BL-Subtyps nahe.
Die Prognose könnte verbessert werden
Trotz der hohen Konzentrationen von TNF-α im Tumorgewebe konnten die Forscher weder in Zellen des CLA-Subtyps noch in Zellen des BL-Subtyps TNF-α in isolierten Tumorzelllinien nachweisen. Sie fanden jedoch heraus, dass nicht die Tumorzellen, sondern die Zellen des Immunsystems, genauer gesagt die Makrophagen, das Zytokin TNF-α in der Mikroumgebung des Tumors produzierten. Doch wie ziehen insbesondere BL-Tumorzellen, nicht aber CLA-Tumoren, diese tumorfördernden Makrophagen an? Um dies zu verstehen, verwendeten die Wissenschaftler modernste Sequenzierungstechnologien und fanden heraus, dass verschiedene TF-Komplexe für die Regulierung der Gene verantwortlich sind, aus denen entweder die aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs-Subtypen, der aggressive BL oder der weniger aggressive CLA bestehen. Darüber hinaus erkannte das Forschungsteam die pharmakologische Hemmung des BL-spezifischen TF-Komplexes als vielversprechenden therapeutischen Ansatz. Durch die Hemmung der sogenannten BET-Proteine, die für die Funktion dieses Komplexes notwendig sind, könnten die entzündungsfördernden molekularen Prozesse des aggressiven BL-Subtyps rückgängig gemacht und die für den CLA-Subtyp charakteristischen Gene hier aktiviert werden. Diese Behandlungsmethode bei BL-Subtyp-Tumoren hat die Prognose in präklinischen Modellen verbessert. (Ein D)
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Verstecke dich jetzt Dieser Text entspricht den Vorgaben der Fachliteratur, medizinischen Leitlinien und aktuellen Studien und wurde von medizinischem Fachpersonal geprüft. Inflation:
Universität Göttingen – Georg-August-Universität: Bauchspeicheldrüsenkrebs genauer verstehen, (Zugriff: 30. März 2022), Universitätsmedizin Göttingen – Georg-August Mengyu Tu, Lukas Klein, Elisa Espinet, Θεόδωρος Γεωργομανώλης, Florian Wegwitz, Xiaojuan Li, Laura Urbach, Adi Danieli-Mackay, Stefan Küffer, Kamil Bojarczuk, Athanasia Mizi, Ufuk Günesdogan, Björn Stübel, Björn Zubhan, A. Hahn, Andreas Trumpp , Argyris Papantonis, Volker Ellenrieder & Shiv K. Singh: TNF-produzierende Makrophagen bestimmen Subtypidentität und Prognose durch Reprogrammierung des AP1-Enhancers bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. in: Nature Cancer, (Zugriff: 15.11.2021), Nature Cancer
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